Nature: 感官体验的神奇魔力——改造神经回路，驱动运动学习

生物包括人类的发展，并不仅仅局限于我们常常提到的“先天”或者“后天”因素，更多的在于基因（先天）和环境（后天）在不同层面的相互作用，例如，从细胞，到组织，最终到个体。人脑，在我们出生后，依然保持着快速的发育，而基因和环境的相互作用能够确保早期感官体验（sensory experience）对大脑的发育产生影响，从而在其功能上影响成熟大脑的工作方式 （1）。使用感官信息，包括来自视觉，听觉，感知觉，触觉等信息，引导大脑发育是一种让行为适应后天环境的方式。

图源：theexperience.org.uk

从分子层面来说，细胞通过基因表达的变化来响应其环境的变化。细胞外因子，包括生长因子，激素和神经递质，通过反式作用转录因子（trans-acting transcription factors, TFs）在时间和空间上的协调活动来触发新基因表达的程序，例如通过绑定顺式作用DNA（cis-acting DNA）的调节成分（2）。

在生活中，我们无时无刻均处在各种“体验”当中，这些感官，认知和情感体验能够通过刺激细胞内信号的连锁反应，从而诱导突触重塑和促进重要转录程序的核变化，最终诱导神经元回路的长期变化（3）。因此，依赖性的神经元活动信号反应对于适应新的环境，学习行为和记忆的形成至关重要（4，5），它们也和细胞形态学变化，例如树突的生长，突触的形成和海马神经的形成有关系（6，7）。

在这些“体验”中，感官体验诱导转录程序对突触可塑性起到重要作用。具体来说，体验可以调节特定的突触释放神经递质，从而能够诱导长期形式的突触可塑性，例如长时程增强（LTP）。例如，谷氨酸作为最常见的兴奋性神经递质，它与AMPA和NMDA受体的结合能够诱导膜的去极化。更重要的是，激活的NMDA受体能促进钙离子的流动，它作为一个重要的神经元第二信使能够通过激活细胞内信号的连锁反应来影响LTP的稳定，从而局部改变突触并刺激细胞核中的转录（4，8）。

图一：神经元活动调节突触发育和功能（8）

图一展示了细胞黏附分子和突触后密度成分，可以组织和调节树突棘上的兴奋性突触的形成，并且可以刺激突触后依赖性神经元的信号传导网络。在突触中，兴奋性神经递质谷氨酸可以结合几种谷氨酸受体，即NMDA受体，AMPA受体和mGlu受体，其中来自受刺激的mGlu受体信号可以调节mRNA的翻译，而这个需要长期性的突塑可塑性。AMPA受体的修饰和细胞表面的表达是突触可塑性的基础，得到刺激的NMDA受体促进钙离子的流动，诱导突触中钙依赖性信号的传导网络，从而调节AMPA受体的功能和肌动蛋白的重组（8）。

以上所说的“体验”的形成和保持涉及到将不稳定的短期记忆转换为更为稳定的长期记忆，我们把这个过程称作为巩固（consolidation）（9）。既然依赖性的神经元活动转录可以配合着感官体验从而去适应大脑包括学习和记忆的反应，那么在这个背景下，科学家们展开研究，了解到表观基因组活动依赖性基因表达的机制，可是，我们仍然不了解感官体验是否可以改造成年人脑的染色质结构，从而去诱导神经代码的转换，以及诱导学习和记忆。  

Yamada和同事今年五月份在Nature上发表一篇文章，试图回答这个问题。利用体内钙成像，光遗传学和药理学方法，Yamada等人表明了小鼠前背小脑蚓部（anterior dorsal cerebellar vermis，图二）的颗粒神经元（granule neuron）的激活在延迟触觉惊吓学习范例中起到重要作用（10）。

图二：小脑蚓部（cerebellar vermis）

通过使用大规模转录组和染色质分析，他们发现，运动学习相关的颗粒神经元回路的激活可以重组神经元染色质，这其中包括通过长距离增强子---启动子（long-distance enhancer---promoter）和转录活性区的相互作用去协调不同颗粒神经元基因表达的模块。利用条件CRISPR，敲除成年小鼠的前背小脑蚓部颗粒神经元的调节黏连蛋白，会破坏增强子---启动子之间的相互作用，活动依赖性转录和运动学习。这些发现，定义了感官体验是如何影响染色质结构以及大脑中的神经回路编码从而驱动运动学习。

核心参考文献：

Yamada, T., Yang, Y., Valnegri, P., Juric, I., Abnousi, A., Markwalter, K. H., ... & Holy, T. E. (2019). Sensory experience remodels genome architecture in neural circuit to drive motor learning. Nature, 569(7758), 708. 

其它参考文献：

1. West, A. E., & Greenberg, M. E. (2011). Neuronal activity–regulated gene transcription in synapse development and cognitive function. Cold Spring Harbor perspectives in biology, 3(6), a005744.

2. Kim, T. K., Hemberg, M., Gray, J. M., Costa, A. M., Bear, D. M., Wu, J., … Greenberg, M. E. (2010). Widespread transcription at neuronal activity-regulated enhancers. Nature, 465(7295), 182–187. doi:10.1038/nature09033

3. Watson, L. A., & Tsai, L. H. (2017). In the loop: how chromatin topology links genome structure to function in mechanisms underlying learning and memory. Current opinion in neurobiology, 43, 48-55.

4. Kandel, E. R. (2004). The molecular biology of memory storage: a dialog between genes and synapses. Bioscience reports, 24(4-5), 475-522.

5. Greer, P. L., & Greenberg, M. E. (2008). From synapse to nucleus: calcium-dependent gene transcription in the control of synapse development and function. Neuron, 59(6), 846-860.

6. Leslie, J. H., & Nedivi, E. (2011). Activity-regulated genes as mediators of neural circuit plasticity. Progress in neurobiology, 94(3), 223-237.

7. Saneyoshi, T., Fortin, D. A., & Soderling, T. R. (2010). Regulation of spine and synapse formation by activity-dependent intracellular signaling pathways. Current opinion in neurobiology, 20(1), 108-115.

8. Ebert, D. H., & Greenberg, M. E. (2013). Activity-dependent neuronal signalling and autism spectrum disorder. Nature, 493(7432), 327.

9. McGaugh, J. L. (2000). Memory--a century of consolidation. Science, 287(5451), 248-251.

10. Yamada, T., Yang, Y., Valnegri, P., Juric, I., Abnousi, A., Markwalter, K. H., ... & Holy, T. E. (2019). Sensory experience remodels genome architecture in neural circuit to drive motor learning. Nature, 569(7758), 708.

作者信息

 

作者：Ayden（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）

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